Proteasomen

Proteasomen, auch als “multikatalytische Proteasen” bekannt, sind essentielle zelluläre Maschinen, die gemeinsam mit Lysosomen den Abbau von nicht mehr benötigten und beschädigten Proteinen übernehmen. Sie spielen eine zentrale Rolle im Proteinabbau außerhalb der Lysosomen und befinden sich sowohl im Zytoplasma als auch im Zellkern. Dieser Artikel beleuchtet die Funktionsweise, den Aufbau und die klinische Bedeutung des Proteasoms sowie das Ubiquitin-Proteasom-System.

Aufbau und Funktion des Proteasoms

Das Herzstück eines eukaryotischen Proteasoms bildet die 20S-Untereinheit. Diese katalytische Einheit besteht aus vier Ringen, wobei die inneren Ringe die proteolytische Aktivität enthalten. Jeder innere Ring setzt sich aus sieben β-Untereinheiten zusammen, von denen drei (β1, β2 und β5) spezifische proteolytische Funktionen übernehmen. Die β1-Untereinheit spaltet Peptidketten nach sauren Aminosäuren, β2 nach basischen und β5 nach hydrophoben Aminosäuren. Je nach Zusammensetzung der β-Untereinheiten entstehen verschiedene Formen wie Standard-Proteasome, Immun-Proteasome und Thymo-Proteasome. 

Das Ubiquitin-Proteasom-System

Für den gezielten Abbau von Proteinen nutzen Zellen das Ubiquitin-Proteasom-System. In diesem System markiert das Protein Ubiquitin andere Proteine zum Abbau. Dieser Markierungsprozess, auch Ubiquitinierung genannt, erfolgt durch eine Reihe von Enzymen (E1, E2 und E3), wobei E3-Ligasen das Ubiquitin letztlich auf das Zielprotein übertragen. Eine Polyubiquitin-Kette signalisiert dem Proteasom, das markierte Protein zu erkennen und abzubauen.

Der Prozess des proteasomalen Abbaus

Einmal erkannt, wird das Protein von den regulatorischen 19S-Untereinheiten des Proteasoms entfaltet und durch den engen Kanal der 20S-Untereinheit geschleust. Dort findet die eigentliche Proteolyse statt, bei der das Protein in kürzere Peptidfragmente von 7 bis 9 Aminosäuren zerlegt wird. Diese Fragmente können entweder weiter zu einzelnen Aminosäuren abgebaut oder als biologisch aktive Moleküle genutzt werden. Interessanterweise sind einige Transkriptionsfaktoren erst nach dem proteasomalen Abbau aktiv.

Klinische Bedeutung und Proteasom-Inhibitoren

Störungen im Proteasom-System können zu schwerwiegenden Krankheiten führen. Eine unzureichende Beseitigung von beschädigten Proteinen kann neurodegenerative Erkrankungen wie amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Alzheimer und Parkinson begünstigen. Zur Behandlung solcher Krankheiten werden Proteasom-Inhibitoren eingesetzt, die gezielt die Aktivität des Proteasoms blockieren. Diese Medikamente sind besonders in der Krebstherapie von Bedeutung, da sie das Überleben von Krebszellen beeinträchtigen können.

Unterschied zu anderen Zellorganellen

Im Gegensatz zu den Membran-umhüllten Organellen wie den Peroxisomen, die am Stoffwechsel und der Entgiftung von Zellen beteiligt sind, besitzen Proteasomen keine Membran. Dies ermöglicht einen direkten und schnellen Zugriff auf die abzubauenden Proteine, was für die zelluläre Regulation unerlässlich ist.

Fazit

Proteasomen sind unverzichtbare Komponenten der zellulären Maschinerie, die durch den Abbau von Proteinen nicht nur die Proteinhomöostase aufrechterhalten, sondern auch zahlreiche zelluläre Prozesse regulieren. Ihr komplexer Aufbau und die enge Verknüpfung mit dem Ubiquitin-Proteasom-System machen sie zu einem faszinierenden Forschungsgebiet mit erheblicher klinischer Relevanz.

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Insider-Tipp von Max (MasterClass-Tutor)

Die Proteasomen sind erst seit 2023 auf der MedAT-Stichwortliste. Sie gehören also zu den neuesten Änderungen dieser Liste, sodass es noch nicht so viele Erfahrungen mit den Altfragen zu diesem Thema gibt. Wichtig ist auf jeden Fall Folgendes: Haben Proteasomen eine Membran? Welche Funktion erfüllen Proteasomen? Wie werden abzubauende Proteine markiert? Um das Thema zu vertiefen, gehe auf…